Jedna infuzja CRISPR obniżała tłuszcze we krwi małp przez trzy lata

Jednorazowe podanie terapii genowej opartej na CRISPR utrzymywało niższy poziom trójglicerydów we krwi małp przez trzy lata. Wyniki opisano w czasopiśmie „Nature”. Autorzy chcą w przyszłości zastąpić codzienne leki obniżające poziom tłuszczów jednorazową zmianą w DNA.

Wyłączony gen w wątrobie

Wysoki poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów to jedne z głównych czynników ryzyka miażdżycowej choroby układu krążenia. Zespół z firmy Verve Therapeutics i współpracujących instytucji zajął się genem ANGPTL3. Koduje on białko wytwarzane w wątrobie, które spowalnia usuwanie tłuszczów z krwi. Gdy jego poziom spada, obniżają się zarówno trójglicerydy, jak i cholesterol LDL.

Ten cel jest już znany lekarzom. Przeciwciało evinacumab, stosowane w ciężkiej dziedzicznej chorobie cholesterolowej, również blokuje ANGPTL3, ale trzeba je podawać w infuzjach co cztery tygodnie. Podejście genowe działa inaczej: ma sprawić, by wątroba w ogóle przestała produkować to białko.

Badacze zapakowali instrukcje RNA dla edytora zasad CRISPR oraz cząsteczkę naprowadzającą w maleńkie cząstki tłuszczowe. Edytor zmienia jedną „literę” DNA w genie ANGPTL3, co zakłóca produkcję białka. Składniki dostarczające i RNA są po zabiegu w dużej mierze usuwane z organizmu, natomiast zmiana w DNA ma pozostać.

Co pokazały badania na małpach

W eksperymencie na trwałość efektu małpy z prawidłowym poziomem lipidów dostały jedną infuzję terapii albo preparat kontrolny. Dziesięć zwierząt z grupy leczonej obserwowano przez trzy lata. Średni poziom białka ANGPTL3 był o około 94% niższy niż przed leczeniem, trójglicerydy spadły średnio o 43%, a cholesterol LDL o skromniejsze 13%. Próbki wątroby po siedmiu tygodniach i po trzech latach wykazywały podobne wyniki.

Osobno sprawdzono sytuację, w której brakuje receptorów LDL. Ich ciężki niedobór leży u podstaw homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, rzadkiej choroby dziedzicznej. Zwykłe cząstki tłuszczowe wchodzą do komórek wątroby głównie przez te receptory, więc zespół dodał do nich cząsteczkę cukrową GalNAc, która otwiera drugą drogę. U czterech małp z wyłączonym genem receptora LDL średni poziom cholesterolu LDL spadł po 35 dniach z 458 do 247 mg/dl, czyli o 46%. Był to jednak krótki eksperyment i nie pokazuje, czy efekt utrzyma się latami.

Bezpieczeństwo i dalsze kroki

U leczonych małp aktywność enzymów wątrobowych przejściowo wzrosła, ale w ciągu dwóch tygodni wróciła do normy. Badania kontrolne i analiza tkanek nie wykazały trwałego uszkodzenia wątroby. W hodowlanych ludzkich komórkach wątroby wersja terapii dla ludzi nie wywołała wykrywalnych niezamierzonych zmian w około 3000 badanych miejscach DNA. Autorzy zaznaczają jednak, że takie ukierunkowane poszukiwanie nie wyklucza wszystkich możliwych niepożądanych zmian.

Ludzka wersja, VERVE-201, jest testowana w badaniu fazy 1b u osób, u których poziom lipidów nie jest dostatecznie kontrolowany innymi metodami. Badanie sfinansowała firma Verve, należąca do koncernu Eli Lilly, a większość autorów to jej pracownicy. Część z nich ma akcje Lilly lub figuruje w powiązanych zgłoszeniach patentowych.

Co to oznacza dla pacjentów w Polsce

To na razie wyniki z badań na zwierzętach, więc nie ma mowy o dostępnej terapii. Pacjenci z wysokim cholesterolem nadal powinni stosować zalecone leki, przede wszystkim statyny, i regularnie kontrolować lipidogram. Zmiana w DNA jest z założenia trwała, dlatego o wejściu takiej terapii do praktyki zdecydują długoterminowe dane o bezpieczeństwie u ludzi, a w Unii Europejskiej także ocena regulatorów.

Jeśli się powiedzie, jednorazowa terapia mogłaby odciążyć osoby, którym trudno regularnie przyjmować leki, a także chorych na rzadkie dziedziczne formy hipercholesterolemii. Autorzy piszą, że chcą „złagodzić obciążenia związane z przewlekłym leczeniem obniżającym poziom lipidów”. Czy trwała edycja genu da taką korzyść bezpiecznie, pokażą dopiero badania z udziałem ludzi.

Źródło: Medical Xpress – „A single CRISPR infusion lowers blood fats in monkeys for three years”